Høegh-Guldbergs Gade har sin oprindelse i en markvej, der i 1700-tallet udgik fra landevejen til Randers uden for Studsgades port, passerede de nordlige tofter og førte frem til Galgebakken nord for byen.

Vejen begyndte først i midten af 1800-tallet at få en vis bymæssig betydning. I perioden 1824 til 1849 anlagde oberst Julius Høegh-Guldberg et parkanlæg på et areal kaldet folddumperne (det nuværende Vennelyst) nord for vejen. I 1860 opførte konsul Herskind en gård (Sølyst) på et areal ved hjørnet af Sølystgade og Høegh-Guldbergs Gade, og i begyndelsen af 1870'erne opførte man de første boligbebyggelser langs gadens østlige side.

Gadestykket fra Nørre Allé og Vennelyst Plads til Samsøgade blev i 1872 opkaldt efter tidligere statsminister og stiftsamtmand Ove Høegh-Guldberg (1731-1808) og fik navnet Guldbergsgade.

Gadestykkets fortsættelse til Fynsgade benævnes til 1892 ligeledes som Guldbergsgade, og først i 1902 blev hele gaden navngivet Høegh-Guldbergs Gade.

Bebyggelsen langs gadestykket fra Nørreport og til Samsøgade, der er opført i perioden 1870-1899, består af bygninger med højder varierende fra 2 til 4 1/2 etager. Gaden har her på korte strækninger en vis bygningsmæssig harmoni, men fremstår ikke som en egentlig sluttet bebyggelse i modsætning til bebyggelsen langs gadestykket mellem Samsøgade og Fynsgade, der er opført i perioden 1890-1899.

Arealet mellem Fynsgade og Kaserneboulevarden blev anvendt som haver helt frem til midten af 1930- hvor den nuværende 51/2 etages karrébebyggelse blev opført.

Til en del af gadens historie hører også de aktiviteter, der i tidens løb er foregået i Vennelystparken ikke mindst i årene før og omkring århundredskiftet, hvor parken med sine forskellige pavilloner var rammen om udstillinger, folkeforlystelse og musikalsk optræden, ligesom der på denne tid fandtes en del værtshuse og restauranter i gadens bebyggelse.

Gaden var i mange år præget af fodfolkskasernen, der blev opført i perioden 1873-1892. Kasernen er nu nedlagt og delvis nedrevet.

Ø-gade kvarterets nordøstlige afgrænsning markeres i Høegh-Guldbergs Gade på en naturlig måde i mødet mellem gadens bebyggelse og Universitetets beplantede områder. Ligesom i enkelte gader på Frederiksbjerg findes der også i Høegh-Guldbergs Gade en del ejendomme, der med sine renæssanceinspirerede facader og små forhaver præger gaderummet og her i et samspil med beplantningen i Vennelystparken er med til at give gaden sin særlige karakter.

Gaden virker dels som forbindelsesgade til flere af kvarterets gennemgående gader og dels som parkering og adgangsvej for flere af områdets institutioner, hvilket er belastende for det gode gademiljø.

Se arkitekturtegninger og byggesagskorrespondance på Aarhus Kommunes digitaliserede byggesagsarkiv på https://byggesager.aarhuskommune.dk/