Navnets betydning er ikke entydigt bestemt. Den ældste, kendte omtale er Medelgade i 1500-tallet, senere Middelgade, altså en mellemgade, men hvad den er placeret imellem er uafklaret. (Er den anlagt på mellem markjordene og havet?)

Tidligere indbefattede Skolegade den ældste del af Mejlgade indtil umiddelbart syd for Graven, hvor den ældste port formodes at have stået. Se Jordfæste s. 23. I 1600-tallet var porten i nærheden af den nu forsvundne Smedegyde, en lille gade mellem Mejlgade og stranden lidt syd for Nørreport. Porten flyttedes tre gange i I 700-tallet og var til sidst placeret helt ude ved Molsgade. En medvirkende årsag til den hyppige flytning af portene var de mange købmandsgårde, der blev bygget i disse år. I konkurrence om at være den første til at handle med bønderne, når de kom til byen med deres varer, søgte købmændene at placere sig så nær byporten som muligt.

I 1800-tallet kom fabrikationen til olie, øl og brændevin især.

Men Mejlgade i 1800-tallet var også Latinskolens, Stiftstidendes og fornemme folks bopæl den betragtedes som byens hovedgade og var den første gade i byen, der blev asfalteret.

Grenå-banen sidst i 1870'erne nedsatte oplandshandelen, og da yderligere sporvejslinierne gik uden om Mejlgade, mistede den sin førende position.

I Rådhusstræde bag Mejlgade nr.1 står et ældre lindetræ, Tilia vulgaris. I 1939 opstilledes af Jens Jacob Bregnø.

Se arkitekturtegninger og byggesagskorrespondance på Aarhus Kommunes digitaliserede byggesagsarkiv på https://byggesager.aarhuskommune.dk/