Gaden er anlagt omkring 1885, og hed fra 1889-1939 Thyrasgade efter Christian IX's datter. I 1939 blev navnet ændret til Skt. Nicolaus Gade efter mineral- og sodavandsfabrikken Sct. Nicolauskildes Brøndanstalt, som lå der.

Stadsingeniør Oscar Jørgensen foreslår Byrådet i en indstilling af 10. februar 1920, hvor gaden hed Thyrasgade, at hvis man helt stryger broforbindelsen (Ewaldsbroen) mellem Læssøesgade og Eckersbergsgade, vil det få særlig betydning - nødvendiggøre - at få forbindelsen Frederiks Allé – Thyrasgade (nutidens Skt. Nicolaus Gade) – Skovgårdsgade samt Søgades forlængelse til Eckersbergsgade gennemført.

Det blev dog ikke de to små gader, som skulle skabe forbindelse til Mølleengen, men derimod Sonnesgade og Eckersbergsgades forlængelse til Frederiks Allé grundet de terrænmæssige forhold.