Sygekasse blev stiftet i 1863 under navnet Foreningen af Haandværkere og Fabriksarbejdere til gensidig Understøttelse. Sygekassen skiftede i 1915 navn til det mere mundrette Sygekassen Aarhus.

I de første årtier af 1900-tallet var det den absolut største sygekasse i Aarhus med sine 42.000 medlemmer i Aarhus by (tal fra 1920). Geografisk omfattede sygekassen hele Aarhus amt, og enhver kunne optages uanset indtægten. Foreningen ejede ejendommen Christiansgade 18, hvor den også havde kontorer. 1936 købte foreningen ejendommene Østergade 32-38, og året efter opkøbtes naboejendommen Østergade 28-30 med henblik på at opføre en hjørneejendom mod Amaliegade. Især i de første årtier af 1900-tallet ses et tæt samarbejde med de to Aarhus-sygekasser Kristelig Sygekasse for Aarhus Kommune og Våbenbrødreforeningens sygekasse.

Langt størstedelen af Sygekassens Aarhus' arkiv befinder sig i dag på Rigsarkivet.