Frank Arnesen spillede for Fremad Amager, da han som 19-årig blev professionel i den hollandske storklub AFC Ajax Amsterdam. Siden spillede han for Valencia CF i Spanien, RSC Anderlecht i Belgien og PSV Eindhoven i Holland.

I årene 1979-87 blev han noteret for 52 landskampe (14 mål), herunder kampe ved EM i 1984 og VM i 1986. Efter at komplicerede skader satte en stopper for karrieren, var han hjælpetræner i PSV Eindhoven, fra 1994 manager for klubben.

I 2004 blev Frank Arnesen sportsdirektør i den engelske fodboldklub Tottenham Hotspur FC, hvor han med begrænsede økonomiske midler opbyggede et nyt, ungt hold, der allerede i det første år opnåede en sjetteplads i Premier League.

I efteråret 2005 forlod Frank Arnesen klubben til fordel for en stilling som talentchef hos Tottenhams rivaler Chelsea FC — med efterfølgende kontroverser klubberne imellem. Fra 2009 blev Frank Arnesen udnævnt til sportschef hos Chelsea FC, inden han i 2011 fik en tilsvarende stilling hos den tyske klub Hamburger SV.

Frank Andersen er bl.a. blevet portrætteret i litteraturforskeren og -anmelderen Jens Andersens Frankie Boy - En biografi om Frank Arnesen (2008).