Fra 1944 til 1946 var hun på Det Kongelige Teaters Elevskole, og hun debuterede på Det Kongelige Teater allerede i 1945 som Gudrun i "Parasitterne".

Hun spillede med i mange danske film og havde vigtige roller i tv-serierne Huset på Christianshavn (1970-77) og i Matador (1978-81).

I 1963 modtog Virkner Bodilprisen for bedste kvindelige hovedrolle i filmen Den kære familie.

1972 havde hun en rolle som Nyhavnsluder i Cirkusrevyen. En rolle som blev ekstra bemærket på grund af at hun samtidig var landets statsministerfrue.

1982 blev hun sammen med Erik Breiner direktør på ABC Teatret og senere var hun fra 1992 til 1993 enedirektør. I 1980'erne spillede hun roller i "Arsenik og gamle kniplinger", "Bernardas hus" og "Den gale fra Chaillot". Fra 1992 til 1993 medvirkede hun på Folketeatret i "Inden for murene" og "Robert og Judith", hvorefter hun afsluttede sin teaterkarrire. Sin sidste filmrolle havde hun i 2003. Helle Virkner skrev erindringsbøgerne "Scenen skifter" (1968), "Hils fra mig og kongen" (1994) og "Billeder fra mit liv" (1996).