Han er født i Aarhus i 1937. Han voksede op i Regensburgsgade tæt ved Amtssygehuset. Leth brugte meget af sin ungdom med at gå til løb på Aarhus Cykelbane, hvor mange af datidens store sprinterstjerner kørte løb.

Leth gik på Marselisborg Gymnasium, hvorfra han i 1957 blev student. Her startede han karrieren som journalist og skribent. Efter sin studentereksamen begyndte Leth at læse litteratur ved Aarhus Universitet. Leths interesse blev rettet mod litteraturen, filmen og jazzen. De nye interesserer krævede med tiden helt nye omgivelser, og Leth flyttede fra Aarhus til København i 1959 for at arbejde som journalist på Dagbladet Aktuelt (1959-63) og Politiken (1964-68). Midt i 60’erne tager filmkarrieren fart, og især med hovedværket, kortfilmen Det perfekte menneske (1967), brillerer han. Filmen står den dag i dag som et af de vigtigste værker i dansk filmhistorie. Fra slutningen af 1960'erne fandt oplevelserne fra Aarhus Cykelbane i ungdomsårene igen vej ind i Leths karriere. Først i digtsamlingen Sportsdigte fra 1967 og siden i flere dokumentarfilm om cykelsporten, herunder Stjernerne og vandbærerne (1974) og En forårsdag i helvede (1976). Fra starten af 1990’erne blev han også kendt som cykelkommentator på TV2 sammen med makkeren Jørn Mader. Jørgen Leth blev i 2000 udnævnt til dansk honorær konsul i Haiti, hvor han var bosat 1991-2010. .

Leths liv på Haiti trak i 2005 store overskrifter efter udgivelsen af selvbiografien Det uperfekte menneske. Han blev i den sammenhæng beskyldt for at holde sexslaver, og mistede både sin titel som konsul, samt sin faste tjans som cykelkommentator. I 2008 vendte han dog tilbage til skærmen i en ny konstellation med Dennis Ritter og Rolf Sørensen, der stadig kommenterer løbet sammen.